CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Olzapin, 5 mg, tabletki powlekaneOlzapin, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana produktu Olzapin, 5 mg zawiera 5 mg olanzapiny (Olanzapinum).Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 35 mg oraz lak aluminiowy żółcienipomarańczowej 0,0004 mg.

Każda tabletka powlekana produktu Olzapin, 10 mg zawiera 10 mg olanzapiny (Olanzapinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 70 mg oraz lak aluminiowy żółcienipomarańczowej 0,0008 mg.

Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletki są koloru żółtego, okrągłe, obustronnie wypukłe, o gładkiej powierzchni.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Dorośli

Produkt leczniczy Olzapin jest wskazany w leczeniu schizofrenii.

Olzapin jest wskazany w długookresowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u którychstwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olzapin jest wskazany w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii.

U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną,produkt leczniczy Olzapin jest wskazany w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa to 10 mg na dobę.

Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg na dobę, podawana jako dawka pojedyncza wmonoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1).

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: zalecana dawka początkowa to 10 mgna dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom,należy kontynuować leczenie tą samą dawką. Jeśli wystąpi nowy epizod manii, epizod mieszany lub

1

epizod depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę), i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych.

Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobieżenia nawrotom choroby afektywnejdwubiegunowej, dawkę dobową można ustalać w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresieod 5 do 20 mg/dobę. Zwiększenie dawki ponad zalecaną dawkę początkową, może nastąpić tylko poponownej ocenie stanu klinicznego i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny.Olanzapinę można podawać niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jejwchłanianie. Planując zakończenie leczenia olanzapiną, należy rozważyć stopniowe zmniejszaniedawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak powinna być rozważanau pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, jeśli przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz równieżpunkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby

U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). Wprzypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh),dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana.

Osoby palące

Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowejkorekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny możebyć indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w raziepotrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

W przypadku istnienia więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnieniemetabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawkipoczątkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane zzachowaniem ostrożności. (patrz punkty 4.5 oraz 5.2)

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, z uwagi na brakdanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciałaoraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań zudziałem młodzieży, niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów.

Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem

Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniamizachowania spowodowanymi otępieniem, z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzykawystępowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo

2

(w okresie 6-12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) zpsychozą spowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem,odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną wporównaniu do grupy pacjentów leczonych placebo (odpowiednio 3,5% wobec 1,5%). Zwiększonaśmiertelność nie była spowodowana dawkowaniem olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) aniczasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka, predysponującymi do zwiększonej śmiertelności, byłwiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np.zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednakśmiertelność była większa wśród pacjentów leczonych olanzapiną niż w grupie pacjentów leczonychplacebo i pozbawionych czynników ryzyka.

W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np.udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotnezwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupiepacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo (odpowiednio1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiłyzdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono czynniki zwiększające ryzyko. Wiek >75 lat, otępienienaczyniowe lub mieszane były uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeńnaczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie zostałaustalona w czasie prowadzenia tych badań.

Choroba Parkinsona

Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistówdopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszanonasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, występujące z większą częstością niż w przypadkustosowania placebo (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniuobjawów psychotycznych. W badaniach tych wymagane było, aby stan pacjentów był stabilny, kiedyprzyjmowali najmniejszą skuteczną dawkę leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy),oraz aby przez cały czas badania pacjenci przyjmowali te same leki przeciw parkinsonizmowi wstałych dawkach. Podawanie olanzapiny rozpoczęto od dawki 2,5 mg/dobę i następnie zwiększano –w zależności od decyzji badacza – maksymalnie do 15 mg/dobę.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)

ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków

przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN.Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomościoraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahaniaciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, możewystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostraniewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące naZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie, bez innych klinicznych objawów ZZN,należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę.

Hiperglikemia i cukrzyca

Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy zwystępującą sporadycznie kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych(patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co możebyć czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodniez przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. wykonywanie pomiarustężenia glukozy we krwi przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczeniaolanzapiną, a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, wtym produkt Olzapin, należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowychhiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie iosłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należyregularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę

3

ciała, np. przed rozpoczęciem leczenia, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, anastępnie raz na kwartał.

Zmiany stężenia lipidów

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowanoniepożądane zmiany w stężeniu lipidów (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia zmian w stężeniulipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniamiprzemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń.U pacjentów otrzymujących jakiekolwiek leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt Olzapin, należyregularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczeniaprzeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, 12 tygodni po rozpoczęciu leczeniaolanzapiną, a następnie co 5 lat.

Aktywność antycholinergiczna

Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznychujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczeniekliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jestograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołukrokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi chorobami.

Czynność wątroby

Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT),zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność i wykonać badaniakontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawamipodmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzonąograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnymdziałaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tymwątrobokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzeniawątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną.

Neutropenia

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małąliczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogącewywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniemszpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpikuspowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów zhipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną iwalproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8).

Przerwanie leczenia

Rzadko (≥0,01% do 0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny, zgłaszanowystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty.

Odstęp QT

W badaniach klinicznych, istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonycholanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF] ≥500 milisekund [ms] w każdym momencie porozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania),występowało niezbyt często (0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnicw częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachowaćostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenieodstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołemwydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego,zmniejszonym stężeniem potasu lub magnezu we krwi.

4

Zakrzep z zatorami

Podczas leczenia olanzapiną, niezbyt często (≥0,1% i <1%) zgłaszano przejściowe występowaniezakrzepu z zatorami w układzie żylnym. Związek pomiędzy pojawiającymi się zakrzepami z zatoramiw układzie żylnym a leczeniem olanzapiną nie został ustalony. Jednak ze względu na to, że upacjentów ze schizofrenią często występują czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym,wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami, np. unieruchomienie, należy rozpoznaćwcześniej oraz podjąć odpowiednie działania prewencyjne.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na ośrodkowy układ nerwowy, należyzachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz zalkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednichagonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą.

Napady drgawek

Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lubpoddanych czynnikom obniżającym próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano napady drgawek upacjentów leczonych olanzapiną. W większości tych przypadków zgłaszano w wywiadzie napadydrgawek lub czynniki zwiększające ryzyko ich wystąpienia.

Późne dyskinezy

W badaniach porównawczych trwających 1 rok lub krócej późne dyskinezy występowały z istotniestatystycznie mniejszą częstością w przypadku stosowania olanzapiny. Ryzyko wystąpienia późnychdyskinez rośnie wraz z czasem trwania leczenia. Dlatego jeżeli u pacjenta przyjmującego olanzapinęwystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszeniedawki lub odstawienie leku. Po odstawieniu leku objawy te mogą przejściowo ulec zaostrzeniu lubdopiero wystąpić.

Niedociśnienie ortostatyczne

U pacjentów w wieku podeszłym obserwowano w trakcie badań klinicznych niezbyt częste przypadkiniedociśnienia ortostatycznego. Zaleca się okresowe pomiary ciśnienia tętniczego u pacjentów wwieku powyżej 65 lat.

Nagły zgon sercowy

Po wprowadzeniu olanzapiny do obrotu zgłaszano występowanie nagłych zgonów sercowych upacjentów stosujących olanzapinę. W retrospektywnym, obserwacyjnym, kohortowym badaniu,ryzyko nagłego zgonu sercowego u pacjentów leczonych olanzapiną było około dwa razy większe niżu pacjentów niestosujących leków przeciwpsychotycznych. W badaniu tym wykazano porównywalneryzyko nagłego zgonu sercowego w przypadku stosowania olanzapiny i innych atypowych lekówprzeciwpsychotycznych, uwzględnionych w analizie zbiorczej.

Dzieci i młodzież

Olanzapina nie jest wskazana do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży. W badaniach z udziałempacjentów w wieku od 13 do 17 lat występowały różne działania niepożądane, w tym zwiększeniemasy ciała, zmiana parametrów metabolicznych i zwiększenie stężenia prolaktyny (patrz punkty 4.8 i

5.1).

Laktoza

Produkt leczniczy Olzapin zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

5

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę

Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym, mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny.

Indukcja CYP1A2

Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co możeprowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniegozwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, alezalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i, w razie potrzeby, rozważenie zwiększenia dawkiolanzapiny (patrz punkt 4.2).

Hamowanie CYP1A2

Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jestspecyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminyzwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą(AUC) zwiększało się średnio o odpowiednio 52% i o 108%. W przypadku równoczesnegostosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak np. cyprofloksacyna, należyrozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W razie rozpoczęcia leczenia inhibitoremCYP1A2, należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny.

Zmniejszenie dostępności biologicznej

Węgiel aktywny zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej.

Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniającychkwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykęolanzapiny.

Potencjalny wpływ olanzapiny na inne produkty lecznicze

Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).Dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniachin vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych:trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny(CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) ani diazepamu (CYP3A4 i 2C19).

Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmianyjego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny.

Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego

Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu chorobyParkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4)

Odstęp QTc

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie olanzapinę z lekami, które powodują wydłużenieodstępu QTc (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

6

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformowaćpacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczeniaolanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży olanzapina może byćstosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nadryzykiem dla płodu.

Noworodki, które były narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym olanzapiny) wczasie trzeciego trymestru ciąży, są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane,w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania.Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeńoddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków.

Karmienie piersią

W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina była wydzielanaz mlekiem kobiecym. U niemowląt średnia ekspozycja (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym stanowiła1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Pacjentkom powinno się odradzać karmienie piersiąpodczas przyjmowania olanzapiny.

Płodność

Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu olanzapiny na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentównależy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdówmechanicznych.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Najczęściej (u 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniemolanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększeniestężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenieapetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza,niedociśnienie ortostatyczne, działanie przeciwcholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie

aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka,ból stawu, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gammaglutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej iobrzęk.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych ze zgłoszeńspontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonejczęstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (1/10), często (1/100 do<1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko(<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

7

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Eozynofilia Trombocytopenia11 Leukopenia10 Neutropenia10

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość11 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie Zwiększenie stężenia Rozwój lub Hipotermia12 masy ciała1 cholesterolu2,3 nasilenie cukrzycy

Zwiększenie stężenia sporadycznie glukozy4 związane z Zwiększenie stężenia kwasicą ketonową

triglicerydów2,5 lub śpiączką, w Cukromocz tym przypadki Zwiększenie apetytu śmiertelne (patrz

punkt 4.4) Zaburzenia układu nerwowego

Senność Zawroty głowy Napady drgawek Złośliwy zespół

Akatyzja6 w większości neuroleptyczny Parkinsonizm6 przypadków u (ZZN) (patrz punkt Dyskineza6 pacjentów z 4.4) 12

drgawkami lub Objawy czynnikami odstawienia7, 12 ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11 Późna dyskineza11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11 Zespół niespokojnych nóg

Zaburzenia serca

Bradykardia CzęstoskurczWydłużenie komorowy lubodstępu QTc migotanie komór,(patrz punkt 4.4) nagła śmierć (patrz punkt 4.4)11

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie Zakrzep zortostatyczne10 zatorami (w tym zator tętnicy

płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa9

8

Zaburzenia żołądka i jelit

Łagodne, przemijające Wzdęcie9

działanie Nadmierne

antycholinergiczne, w wydzielanie śliny

tym zaparcia i suchość

błony śluzowej jamy

ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Przejściowe,

bezobjawowe

zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

wątrobowych (AlAT,

AspAT), zwłaszcza w

początkowej fazie

leczenia (patrz punkt

4.4)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka Nadwrażliwość na

światło

Łysienie

Zapalenie

trzustki11

Zapalenie wątroby

(w tym

wątrobowo-

komórkowe,

cholestatyczne

uszkodzenie

wątroby lub

mieszana postać

uszkodzenia

wątroby)11

Reakcja

polekowa z

eozynofilią i

objawami

ogólnoustrojo

wymi (ang.

DRESS)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Ból stawu9 Rozpad mięśni

poprzecznie prążkowanych11

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Zespół odstawienia u noworodków (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia erekcji u

mężczyzn

Zmniejszone libido u

mężczyzn i kobiet

Brak miesiączki

Powiększenie

piersi

Wydzielanie

mleka u kobiet

poza okresem

karmienia

Ginekomastia lub

powiększenie

piersi u mężczyzn

Priapizm12

9

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia

Zmęczenie Obrzęk Gorączka10

Badania diagnostyczne

Zwiększenie Zwiększenie Zwiększeniestężenia aktywności fosfatazy całkowitegoprolaktyny w zasadowej10 stężenia bilirubinyosoczu8 Duża aktywność

fosfokinazy kreatyninowej11 Duża aktywność gamma glutamylotransferazy10 Duże stężenie kwasu moczowego10

1 Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriachIndeksu Masy Ciała (ang. BMI, Body Mass Index). Po krótkim leczeniu (mediana czasu trwania 47dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o 7% występowało bardzo często(22,2%), o 15% często (4,2%), a o 25% niezbyt często (0,8%).W przypadku długotrwałegostosowania produktu (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych o 7%, 15% i 25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i12,3% pacjentów).

2 Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów)był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przedrozpoczęciem leczenia.

3 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<5,17 mmol/1) do dużych wartości (6,2 mmol/1). Zmiany początkowego stężeniacholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (5,17 do < 6,2 mmol) do dużych wartości(6,2 mmol/1) występowały bardzo często.

4Obserwowano zwiększenie początkowych prawidłowych wartości mierzonych na czczo (<5,56mmol/l) do dużych wartości (≥7mmol/l). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo zwartości granicznych (≥5,56 do <7mmol/l) do dużych wartości (≥7mmol/l) występowały bardzoczęsto.

5 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<1,69 mmol/1) do dużych wartości (2,26 mmol/1). Zmiany stężenia triglicerydówmierzonego na czczo z wartości granicznych (1,69 do <2,26 mmol) do dużych wartości (>2,26mmol/1) występowały bardzo często.

6 W badaniach klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonycholanzapiną liczbowo była większa, jednak nie była statystycznie istotna w porównaniu z grupąotrzymującą placebo. U pacjentów leczonych olanzapiną rzadziej stwierdzano parkinsonizm, akatyzjęi dystonię niż u pacjentów leczonych stopniowo zwiększanymi dawkami haloperydolu. Z powodubraku dokładnych informacji dotyczących wcześniejszego występowania u tych pacjentów ostrych lubprzewlekłych ruchowych zaburzeń pozapiramidowych w chwili obecnej nie można jednoznaczniestwierdzić, że olanzapina wywołuje mniej późnych dyskinez i (lub) innych późnych zaburzeńpozapiramidowych.

10

7 W przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów,takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności i wymioty.

8 W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, stężenie prolaktyny w osoczu przekroczyłogórną granicę normy u około 30% pacjentów leczonych olanzapiną, u których stężenie prolaktyny napoczątku badania było w normie. U większości tych pacjentów zwiększenie stężenia prolaktyny byłona ogół łagodne i nie przekraczało dwukrotnej górnej granicy normy.

9 Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny

10 Oszacowana na podstawie wartości mierzonych w badaniach klinicznych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny

11 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu, dla którego częstość występowania została określona na podstawie danych w Ogólnej Baziedotyczącej Olanzapiny

12 Działanie niepożądane zidentyfikowane ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu doobrotu, dla którego częstość występowania została oszacowana dla górnej granicy przedziału ufności95% na podstawie danych w Ogólnej Bazie dotyczącej Olanzapiny

Długotrwałe stosowanie produktu (przez co najmniej 48 tygodni):

Odsetek pacjentów, u których występowały istotne klinicznie zmiany związane ze zwiększeniem masyciała, stężenia glukozy, cholesterolu całkowitego, LDL, HDL lub triglicerydów, zwiększał się zczasem. U dorosłych pacjentów po 9-12 miesiącach leczenia, tempo wzrostu średniego stężeniaglukozy we krwi zmniejszało się po około 6 miesiącach.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów:

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z rozpoznaniem otępienia,obserwowano zwiększoną częstość zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych upacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4). Bardzo częstymidziałaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w tej grupie pacjentów były:nieprawidłowy chód i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała,letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których wystąpiła psychozapolekowa (po zażyciu agonistów dopaminy), bardzo często stwierdzano nasilenie objawówparkinsonizmu i omamy. Występowały one częściej niż po placebo.

W jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii w przebieguchoroby afektywnej dwubiegunowej, skojarzone stosowanie olanzapiny z walproinianem wywołałoneutropenię u 4,1% osób; czynnikiem wpływającym na jej wystąpienie mogło być duże stężeniewalproinianu w osoczu. W trakcie stosowania olanzapiny z litem lub walproinianem zaobserwowanoczęstsze (>10%) występowanie drżenia, suchości błony śluzowej jamy ustnej, zwiększonego apetytu izwiększenia masy ciała. Często stwierdzano również zaburzenia mowy. W trakcie podawaniaolanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem podczas aktywnej fazy leczenia (do 6 tygodni) u17,4% pacjentów zaobserwowano zwiększenie masy ciała o 7% w stosunku do początkowej masyciała. Długotrwałe (do 12 miesięcy) stosowanie olanzapiny, w celu zapobiegania nawrotom upacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, było związane ze zwiększeniem masy ciała o 7% wstosunku do początkowej masy ciała u 39,9% pacjentów.

Dzieci i młodzież

11

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nieprzeprowadzono badań klinicznych porównujących wpływ leku na młodzież i na dorosłych. Jednakporównano dane z badań z udziałem młodzieży z wynikami badań z udziałem dorosłych.

Poniższa tabela zawiera działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u młodzieży (w wieku od13 do 17 lat) niż u pacjentów dorosłych lub działania niepożądane zgłaszane tylko podczaskrótkotrwałych badań klinicznych z udziałem młodzieży. Istotne klinicznie zwiększenie masy ciała(7%) występuje znacznie częściej w populacji młodzieży niż u pacjentów dorosłych, podczaspodobnej ekspozycji. Wielkość wzrostu masy ciała i odsetek pacjentów w wieku młodzieńczym, uktórych wystąpiło istotne klinicznie zwiększenie masy ciała, były większe podczas długotrwałegostosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie) niż podczas krótkotrwałego leczenia.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są przedstawionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzoczęsto (1/10) i często (1/100 do <1/10).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: zwiększenie masy ciała13, zwiększenie stężenia triglicerydów14, zwiększenie apetytu.

Często: zwiększenie stężenia cholesterolu15 Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: uspokojenie polekowe (w tym: nadmierna potrzeba snu, letarg, senność).Zaburzenia żołądka i jelit

Często: suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT; patrz punkt 4.4).

Badania diagnostyczne

Bardzo często: zmniejszenie całkowitego stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywnościgamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu16.

13 Po krótkotrwałej terapii (mediana trwania 22 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartościwyjściowych (kg) o 7% występowało bardzo często (40,6%), często zaś o 15% (7,1%) i o 25%(2,5%). Podczas długotrwałego stosowania produktu (co najmniej 24 tygodnie), wystąpiłozwiększenie masy ciała w stosunku do wartości początkowych o 7% u 89,4% pacjentów, o 15% u55,3% i o 25% u 29,1% pacjentów.

14 Obserwowane w przypadku zwiększenia początkowego stężenia mierzonego na czczo z wartościprawidłowych (<1,016 mmol/1) do dużych wartości (1,467 mmol/1). Zmiany stężenia triglicerydów,mierzonego na czczo, z wartości granicznych (1,016 do <1,467 mmol) do dużych wartości ( 1,467mmol/1).

15 Często obserwowano zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczoz wartości prawidłowych (<4,39 mmol/1) do dużych wartości (5,17 mmol/1). Zmiany początkowegostężenia cholesterolu całkowitego mierzonego na czczo z wartości granicznych (4,39 do <5,17 mmol)do dużych wartości (5,17 mmol/1) występowały bardzo często.

16 Zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu było zgłaszane u 47,4% młodzieży.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

12

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309,

Strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lubagresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji dośpiączki włącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka,prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lubniedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia ioddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450mg, ale też powrotu do zdrowia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny.

Postępowanie

Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów.Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanieżołądka, podanie węgla aktywnego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywnego zmniejszadostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%.

Leczenie objawowe i monitorowanie czynności życiowych powinno być wdrożone zgodnie ze stanemklinicznym pacjenta i powinno uwzględniać leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej orazpodtrzymywanie czynności oddechowych. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innychśrodków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta-stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska orazmonitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny .Kod ATC: N05A H03

Działanie farmakodynamiczne

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój,wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazywała powinowactwo (Ki; <100 nM) do następującychlicznych receptorów: serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminowych D1; D2, D3, D4, D5,cholinergicznych receptorów muskarynowych M1-M5, 1-adrenergicznych i histaminowych receptorówH1. Badania behawioralne na zwierzętach wykazały antagonizm olanzapiny w stosunku do receptorów5HT, dopaminowych i cholinergicznych zgodny z profilem wiązania do receptorów. W badaniach in

13

vitro olanzapina wykazywała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niżdopaminowych D2 oraz większą aktywność wobec receptorów 5HT2 niż D2 w modelu in vivo. Badaniaelektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronówdopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10) mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi wprążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Olanzapina osłabiała warunkowy odruchunikania, będący testem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane dowywołania katalepsji, zjawiska wskazującego na występowanie związanych z aktywnościąmotoryczną działań niepożądanych. W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych,olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.

W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej(PET) po doustnym podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) stwierdzono większe wysyceniereceptorów 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2. Ponadto, badanie obrazowe metodątomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenięwykazało mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentówodpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonemoraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi, natomiast porównywalne do tego, jakie zaobserwowano upacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Skuteczność kliniczna

W dwóch na dwa badania kliniczne kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badaniaporównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u którychwystępowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystyczniewiększą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeńpokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 wSkali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku donastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyśćolanzapiny (- 6,0) w porównaniu z haloperydolem (- 3,1).

U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnejdwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność wporównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. Olanzapina wykazywałaporównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawówmanii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia. W badaniu pacjentów leczonych litem lubwalproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanejjednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż wprzypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano dogrup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nadplacebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej.Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotommanii lub depresji.

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniemepizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i którychnastępnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazanostatystycznie by olanzapina była gorsza niż lit pod względem głównego punku końcowego badania,jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; P = 0,055).

14

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, uktórych osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (litlub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowaniaolanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu wmonoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej,zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).

Dzieci i młodzież

Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) sąograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobąafektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczeniaolanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych.Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów iprolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8) była większa u młodzieży niż u dorosłych. Nie ma danych zkontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałegostosowania (patrz punkty 4.4 i 4.8). Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowaniasą ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Olanzapina jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym, osiąga stężenia maksymalne w osoczu wciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie. Nie porównywano bezwzględnejdostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.

Dystrybucja

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosił około 93% dla zakresu stężeń od około 7 dookoło 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśnąglikoproteiną.

Metabolizm

Olanzapina jest metabolizowana w wątrobie w drodze sprzęgania i utleniania. Głównym,występującym w krwiobiegu, metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przezbarierę krew–mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 oraz P450-2D6 biorą udział w tworzeniumetabolitów N-demetylowego i 2- hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazałyznamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna głównie zależyod związku macierzystego–olanzapiny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowychosób różnił się zależnie od wieku i płci.

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny byłprzedłużony w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin),natomiast klirens był zmniejszony (odpowiednio-17,5 i 18,2 l/h). Obserwowana u osób w podeszłymwieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych uosób młodszych. U 44 pacjentów ze schizofrenią, w wieku >65 lat podawanie olanzapiny w dawkachod 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn(odpowiednio-36,7 i 32,3 godziny), klirens natomiast był zmniejszony (odpowiednio -18,9 i 27,3 l/h).Profil bezpieczeństwa olanzapiny (5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn(n=869) był porównywalny.

Niewydolność nerek

15

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymiosobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w średnim okresie półtrwania w fazie eliminacji(odpowiednio 37,7 godzin i 32,4 godziny) oraz w klirensie leku (odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h).Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało wmoczu, głównie w postaci metabolitów.

Niewydolność wątroby

W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z kliniczne istotnąmarskością wątroby (stopień A (n = 5) i B (n = 1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielkiwpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5 – 7,5 mg). Uosób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkiezwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu zosobami bez zaburzeń czynności wątroby (n = 3). W grupie osób z marskością wątroby było więcejosób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%).

Palenie tytoniu

U osób niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety) średni okres półtrwania w fazieeliminacji leku był wydłużony (38,6 h w stosunku do 30,4 h), a klirens zmniejszony (18,6 l/h wstosunku do 27,7 l/h).

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych,mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże zakreswpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały wporównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 13 do 17 lat): farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży i u osób dorosłych . Wbadaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży.Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi uwzględniały mniejszą średnią masęciała oraz mniejszą liczbę osób palących w grupie młodzieży. Czynniki te mogą wpływać na większąśrednią ekspozycję obserwowaną u młodzieży.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

Objawy toksyczności u gryzoni po doustnym podaniu były typowe dla silnych neuroleptyków:zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok, zahamowanie przyrostumasy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg mc. (u myszy) i 175 mg/kg mc (uszczura). Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. bez przypadków śmiertelnych.Kliniczne objawy, które u nich występowały to sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynnościserca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, a większe dawki zaburzenia świadomości.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 3 miesięcy u myszy oraz trwających do 1 roku u szczurów i psów,głównymi objawami było: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działaniaantycholinergicznego i obwodowe zaburzenia hematologiczne. Tolerancja prowadziła do hamowaniaczynności ośrodkowego układu nerwowego. Wskaźniki wzrostu były zmniejszone po dużychdawkach. Odwracalne działanie leku, związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, to:zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczolesutkowym.

Toksyczność hematologiczna

16

Wpływ na obraz krwi obserwowany u wszystkich badanych gatunków, obejmował zależne od dawkizmniejszenie liczby leukocytów u myszy i niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów uszczurów, jednakże brak dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. Stwierdzonoodwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość u kilku psów otrzymujących dawkę 8lub 10 mg/kg mc./dobę (całkowite pole pod krzywą [AUC] dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg). U psów z cytopenią nie stwierdzono działańniepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja przejawia się zaburzeniemzdolności samców do kojarzenia się. Cykle rujowe były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg mc.(trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), a parametry reprodukcyjne u szczurów po dawce3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka). U potomstwa szczurówotrzymujących olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenieaktywności potomstwa.

Działanie mutagenne

Olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testówstandardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii i testach u ssaków in vitro i in vivo.

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystalicznaKrzemionka koloidalna bezwodnaKroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan

Otoczka:

Alkohol poliwinylowyTytanu dwutlenek (E171)Lecytyna sojowa

Talk

Guma ksantan

Lak aluminiowy żółcieni chinolinowej (E104)Lak aluminiowy żółcieni pomarańczowej (E110)Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

4 lata

17

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Chronić od światła i wilgoci.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium pakowane są wraz z ulotką dla pacjenta w tekturowepudełko.

W opakowaniu jednostkowym znajduje się 28, 30, 56 ,60 , 90, 112 lub 120 tabletek.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. ul. Ostrzykowizna 14A

05-170 Zakroczym

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 11281 - Olzapin – tabletki powlekane, 5 mgPozwolenie nr: 11282 - Olzapin – tabletki powlekane, 10 mg

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.04.2004 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16.09.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18